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Venetoclax più Rituximab nella leucemia linfatica cronica recidivata: risultati a 4 anni e valutazione dell'impatto della complessità genomica e delle mutazioni geniche dallo studio MURANO

In precedenti analisi dello studio MURANO, Venetoclax ( Venclyxto ) più Rituximab ( MabThera ) [ VenR ] a durata fissa ha determinato una migliore sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto a Bendamustina ( Levact ) più Rituximab [ BR ] nei pazienti con leucemia linfatica cronica ( CLL ) recidivante o refrattaria.

Al follow-up di 4 anni, sono stati riportati gli esiti a lungo termine, la risposta alle terapie successive e il valore predittivo delle caratteristiche molecolari e genetiche.

I pazienti con leucemia linfatica cronica sono stati assegnati in modo casuale a 2 anni di Venetoclax ( VenR per i primi sei cicli ) o a 6 cicli del regime BR ( Bendamustina + Rituximab ).
Sono stati valutati la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale ( OS ), lo stato di malattia minima residua ( MRD ) del sangue periferico, la complessità genomica e le mutazioni geniche.

Dei 389 pazienti, 194 sono stati assegnati al regime VenR e 195 al regime BR.

Le percentuali di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale a 4 anni sono state più elevate con il regime VenR rispetto al regime BR, pari, rispettivamente, al 57.3% e 4.6% ( hazard ratio HR, 0.19 ) e 85.3% e 66.8% ( HR, 0.41 ).

La malattia MRD non-rilevabile ( uMRD ) alla fine della terapia di combinazione ( EOCT ) è stata associata a una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto a bassa positività di malattia minima residua ( HR, 0.50 ) e ad alta positività a MRD ( HR, 0.15 ).

I pazienti nel braccio VenR che hanno ricevuto Ibrutinib come prima terapia dopo la progressione ( n=12 ) hanno avuto un tasso di risposta riportato del 100% ( 10 su 10 pazienti valutabili ); i pazienti successivamente trattati con un regime a base di Venetoclax ( n=14 ) hanno presentato un tasso di risposta del 55% ( 6 su 11 pazienti valutabili ).

Con la combinazione Venetoclax più Rituximab, la percentuale di malattia minima residua non-rilevabile alla fine del trattamento ( EOT ) è stata inferiore nei pazienti con complessità genomica rispetto a quelli senza questa complettisità ( P=0.042 ). La più alta complessità genomica è risultata associata a una più breve sopravvivenza senza progressioen.
Sono stati osservati tassi di positività più elevati di malattia minima residua con mutazioni BIRC3 e BRAF alla fine della terapia di combinazione e con mutazioni TP53, NOTCH1, XPO1 e BRAF alla fine del trattamento.

I benefici in termini di efficacia con Venetoclax più Rituximab a durata fissa sono sostenuti e particolarmente durevoli nei pazienti che raggiungono la malattia minima residua non-rilevabile.
La terapia di salvataggio con Ibrutinib dopo il regime VenR ha raggiunto tassi di risposta elevati.
Mutazioni genetiche e complessità genomica hanno influenzato i tassi di malattia minima residua e di sopravvivenza senza progressione. ( Xagena2020 )

Kater AP et al, J Clin Oncol 2020; 38: 4042-4054

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